在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)利用人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）制造的心肌細(xì)胞忠實(shí)地反映供者天然的心臟組織中關(guān)鍵基因的表達(dá)模式。因此，這些細(xì)胞能夠被用來預(yù)測(cè)病人是否可能經(jīng)歷藥物相關(guān)的心臟損傷。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月18日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Transcriptome Profiling of Patient-Specific Human iPSC-Cardiomyocytes Predicts Individual Drug Safety and Efficacy Responses In Vitro”。

這一發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證了利用這樣的細(xì)胞測(cè)試某些藥物的潛在心臟毒性和設(shè)計(jì)用于治療心肌病等疾病的新療法。研究人員認(rèn)為，在病人接受治療之前，地找出哪些人可能遭受心臟損傷可能改善很多藥物的安全記錄。

論文通信作者、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院斯坦福心血管研究所主任、心血管醫(yī)學(xué)教授和放射學(xué)教授Joseph Wu博士說，“在臨床試驗(yàn)中，30%的藥物zui終因安全性而被撤回。這項(xiàng)研究證實(shí)這些細(xì)胞起著一種功能性讀出器的作用：預(yù)測(cè)病人的心臟如何可能對(duì)特定的藥物治療作出反應(yīng)和鑒定出哪些人應(yīng)當(dāng)避免某些療法。”

測(cè)試心臟組織

利用容易獲得的皮膚或血液樣品構(gòu)建iPS細(xì)胞的能力引發(fā)再生醫(yī)學(xué)概念變革，并且使得在診所中制造很多種人組織成為可能。然而，人們想知道這種制造iPS細(xì)胞的過程和隨后誘導(dǎo)這些iPS細(xì)胞變成其他的組織是否可能影響基因表達(dá)模式，以及所產(chǎn)生的特定細(xì)胞發(fā)揮功能的方式。如果這樣的話，這些變化可能限制它們的臨床用途。

在這項(xiàng)新的研究中，Wu、*作者Elena Matsa和他們的同事們利用源自并不知道是否有遺傳傾向產(chǎn)生心臟問題的7個(gè)人的iPS細(xì)胞制造出心肌細(xì)胞。他們對(duì)這些心肌細(xì)胞產(chǎn)生的RNA分子進(jìn)行測(cè)序以便了解它們正在表達(dá)哪些蛋白和表達(dá)多少。他們隨后比較了每個(gè)人體內(nèi)的結(jié)果---研究源自每個(gè)人的幾批iPS細(xì)胞制造出的心肌細(xì)胞的基因表達(dá)模式---以及在這7人之間進(jìn)行比較。

他們也研究了源自每個(gè)人的心肌細(xì)胞如何對(duì)劑量增加的兩種藥物---一種藥物被稱作羅格列酮，有時(shí)被用來治療2型糖尿??；另一種被稱作他克莫司，作為一種免疫抑制劑抑制移植器官排斥---作出反應(yīng)。這兩種藥物中的每一種與一些人體內(nèi)的不良心臟影響相關(guān)聯(lián)，但是預(yù)測(cè)哪些人將會(huì)經(jīng)歷心臟損傷在此之前一直是不可能的。

Matsa說，“我們發(fā)現(xiàn)由源自每個(gè)人的iPS細(xì)胞產(chǎn)生的心肌細(xì)胞的基因表達(dá)關(guān)聯(lián)性非常良好。但是這7人之間存在顯著的差異，特別是參與代謝和應(yīng)激反應(yīng)的基因的表達(dá)模式。事實(shí)上，這7人中的一人在一種關(guān)鍵性的代謝途徑中表現(xiàn)出非常異常的基因表達(dá)。”

鑒定出一種異常反應(yīng)

研究人員發(fā)現(xiàn)，相比于其他人，來自這個(gè)人的心肌細(xì)胞對(duì)羅格列酮作出不同的反應(yīng)。人們對(duì)它在心臟功能上的影響的擔(dān)憂導(dǎo)致這種藥物在歐洲被撤回，并且導(dǎo)致它在美國(guó)的使用受到嚴(yán)格限制。

Matsa說，“這個(gè)人的心肌細(xì)胞產(chǎn)生異常數(shù)量的活性氧，不能夠再生它們的線粒體，而且當(dāng)接觸到羅格列酮時(shí)，相比于來自其他人的心肌細(xì)胞，它們比較弱地收縮。”

盡管研究人員不能夠鑒定出可能導(dǎo)致這樣一種結(jié)果的特異性基因突變，但是他們通過比較這個(gè)人的心肌細(xì)胞基因表達(dá)模式和不受影響的其他人的心肌細(xì)胞的基因表達(dá)模式，能夠地找出一種重要的參與對(duì)這種藥物作出反應(yīng)的代謝途徑。他們也能夠通過使用一種基因組編輯技術(shù)提高這個(gè)途徑中的一個(gè)基因的表達(dá)和恢復(fù)正常功能來校正這種缺陷。

zui后，盡管研究人員證實(shí)這種有意義的基因表達(dá)模式差異在這7個(gè)人中存在，但是他們迄今為止還不能確信這些源自iPS細(xì)胞的心肌細(xì)胞忠實(shí)地復(fù)制每個(gè)人體內(nèi)天然的心臟組織。為了研究這一點(diǎn)，他們構(gòu)建出源自另外接受過心臟活組織檢查或移植的3個(gè)人的iPS細(xì)胞。他們隨后對(duì)這些源自iPS細(xì)胞的心肌細(xì)胞和相匹配的天然心臟組織進(jìn)行比較，并且證實(shí)這兩者的基因表達(dá)模式在很多重要的方面存在關(guān)聯(lián)性---特別是對(duì)參與在心臟功能中發(fā)揮至關(guān)重要作用的代謝途徑的基因而言。

Wu說，“很多人談?wù)撫t(yī)療或健康，但是僅有少量針對(duì)如何以一種臨床有意義的方式執(zhí)行它的例子。我認(rèn)為這種源自病人的iPS細(xì)胞平臺(tái)允許我們不僅預(yù)測(cè)人體的功能，而且也學(xué)會(huì)更多地了解關(guān)鍵性的疾病相關(guān)途徑。”