α-Synuclein如何影響黑質(zhì)致密部中的多巴胺穩(wěn)態(tài)成為了研究熱點(diǎn)（圖27）。3 目前已知，α-Synuclein抑制了酪氨酸羥化酶（TH），這是酪氨酸轉(zhuǎn)化成L-3,4-二羥苯丙氨酸（L-DOPA）的限速酶。4 α-Synuclein的存在也通過(guò)抑制多巴脫羧酶（DDC），防止L-DOPA轉(zhuǎn)化成多巴胺。5研究還表明，除了減少多巴胺合成，α-Synuclein還干擾囊泡融合和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而損害了多巴胺囊泡運(yùn)輸和突觸功能。6 由于α-Synuclein對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）快速穿梭于突觸前細(xì)胞膜的影響，多巴胺囊泡的立即可釋放庫(kù)也減少。7

研究還試圖確定，在帕金森氏癥期間，為什么有些神經(jīng)元亞群易于發(fā)生神經(jīng)退行性病變，而其他的則似乎受到保護(hù)。研究表明，長(zhǎng)的軸突（長(zhǎng)達(dá)70 cm）、眾多突觸連接和高的代謝需求讓mesostriatal多巴胺能神經(jīng)元特別脆弱。8 另一方面，Calbindin表達(dá)的缺乏也解釋了A9黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元無(wú)法緩沖鈣的含量，并增加了鈣依賴性神經(jīng)毒性的易感性。9 由于多巴胺迅速氧化形成活性氧簇（ROS），故細(xì)胞質(zhì)的多巴胺被囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（VMAT2）迅速隔離進(jìn)囊泡。因此，人們認(rèn)為DAT:VMAT2比例高的神經(jīng)元更易發(fā)生神經(jīng)退行性病變。10 除了VMAT2活性受到α-Synuclein影響，α-Synuclein的寡聚化積累也凝聚成不溶性的細(xì)胞毒性原纖維，它在囊泡膜上穿孔，促進(jìn)多巴胺釋放。11生物通  

線粒體功能障礙被認(rèn)為是帕金森氏癥發(fā)病機(jī)制的核心。支持這一理論的事實(shí)有，線粒體PTEN-誘導(dǎo)激酶1（PINK1）、Parkin、HTRA2/Omi和Park7/DJ-1的突變導(dǎo)致了這種疾病的隱性形式。近期的研究表明，PINK1負(fù)責(zé)了功能失調(diào)線粒體的處理，這種線粒體會(huì)泄漏有害的ROS。12 通過(guò)巨自噬（macroautophagy）來(lái)清除有缺陷的線粒體，這需要Parkin從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到線粒體。然而，Parkin依賴的線粒體自噬（mitophagy）的過(guò)度激活有可能導(dǎo)致生物能的不足，這促進(jìn)了神經(jīng)退行性病變。13,14

目前對(duì)帕金森氏癥的治療包括L-DOPA和多巴胺激動(dòng)劑，這在扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)癥狀上相當(dāng)有效，但無(wú)法阻止內(nèi)在的神經(jīng)退行性病變的發(fā)展。一種既能緩解癥狀又能進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)的新策略是使用第III組代謝型谷氨酸受體（mGluR）激動(dòng)劑。突觸前第III組mGluRs的激活抑制了谷氨酸的過(guò)度釋放，防止興奮性毒性，并與運(yùn)動(dòng)癥狀作斗爭(zhēng)。15