單克隆抗體對表皮生長因子受體功能的破壞

    現(xiàn)在已經(jīng)證明，抗體可以阻斷受體的生物活性并明顯改變細(xì)胞的生理功能。例如在患有自身免疫性疾病如重癥肌無力的患者中，病人血清中存在的抗乙酰*受體的抗體可以明顯的阻斷受體的功能，并直接擾亂神經(jīng)信號從而擾亂了細(xì)胞正常的生理功能。這就為運(yùn)用單克隆抗體阻斷生長因子受體的功能，從而作為癌癥治療的手段提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。通過幾十年的研究，生長因子在人的癌癥細(xì)胞增殖中的重要作用已經(jīng)是被*的了。在人的表皮原發(fā)性腫瘤中，表皮生長因子具有廣泛的高表達(dá)，同時(shí)，在很多的人的腫瘤細(xì)胞中，都存在著潛在的表皮生長因子介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長因子TGF的自分泌激活途徑，這些都促使人們研究利用抗體來阻斷生長因子配體的結(jié)合的治療途徑。一些具有結(jié)合EGF受體并阻斷配體的結(jié)合能力的鼠源的單抗就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以阻止不同的人腫瘤細(xì)胞系的增殖，這個(gè)發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)細(xì)胞和異種移植模型中都得到了證實(shí)。

    目前，一些鼠源的抗EGF受體的單抗已經(jīng)進(jìn)入了臨床一期和二期評估，這些單抗主要被用于表皮和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤的治療。mAb225，經(jīng) 111In標(biāo)記后，被發(fā)現(xiàn)成功定位在原發(fā)性的肺癌中及轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞中，而且可以阻斷配體與受體的結(jié)合。這個(gè)研究已進(jìn)入了臨床一期治療，在具有一定治療效果的同時(shí)，血漿中的單抗在使受體飽和的水平下，三天之后仍沒有產(chǎn)生明顯的副作用。另一個(gè)具有相似特征的單抗mAb425，與125I結(jié)合后，被用于復(fù)發(fā)的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療中。另外，mAb108（RG83852）在一期治療中，表現(xiàn)出與EGF受體的高親和力位點(diǎn)的結(jié)合，從晚期鱗狀細(xì)胞瘤病人的腫瘤活組織檢查標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，它幾乎可以飽和EGF受體。以上這些都是利用抗生長因子受體的抗體阻斷受體和天然配體的結(jié)合而影響生長因子功能方面特性而進(jìn)行的應(yīng)用。

    在這些研究進(jìn)展之外，我們同時(shí)也觀察到，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞經(jīng)常表達(dá)的是突變的EGF受體，這就為研究提供了一條新的可能性，即開發(fā)針對突變后受體的具有抗腫瘤特異性的受體的單克隆抗體，這就提高了抗體定位的準(zhǔn)確性，減少了抗體影響正常細(xì)胞上生長因子受體功能而產(chǎn)生的副作用。這方面的臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中。